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Genetica

La genetica della distonia

L'ipotesi che alcune forme di distonia siano ereditarie risale a molti decenni orsono. Tuttavia, soltanto nel 1990 Ozelius e coll. sono stati in grado di localizzare per la prima volta un gene correlato alla distonia. Al momento attuale sono stati individuati differenti loci genetici correlati a forme di distonia fenotipicamente distinte. I loci identificati sinora sono elencati nella tabella seguente. Va sottolineato, tuttavia, che i quadri di distonia primaria di torsione corrispondenti a loci identificati sono solo quelli correlati ai geni DYT: 1, 6, 7 e 13. Infatti, negli altri casi: a) è stato descritto un fenotipo ma questo non è stato associato ad alcuna localizzazione genetica (DYT2 e 4); b) si tratta di quadri neurodegenerativi in cui alla distonia si associa parkinsonismo (DYT3 e 5); c) si tratta di forme di discinesie parossistiche (episodiche) semeiologicamente differenti dalla distonia (DYT8, 9 e 10). La forma correlata al gene DYT11 è caratterizzata da distonia e mioclono.

Inoltre è stato identificato un locus per la distonia responsiva alla levodopa a trasmissione autosomico recessiva, dovuta a mutazioni nel gene codificante per l'enzima tirosina-idrossilasi sul cromosoma 11p, e recentemente un altro locus per la distonia mioclonica sul cromosoma 7q21-q31, il cui gene non è stato ancora identificato. A questi due loci non è stato assegnato un nome DYT.

Come si evince dalla tabella, i loci per cui è stato identificato il gene responsabile sono soltanto 3 (DYT1, GTP- cicloidrolasi I e tirosina-idrossilasi); negli altri casi, il locus è stato mappato tramite analisi di linkage in una determinata regione cromosomica, ma il gene non è ancora stato identificato e sequenziato.

I due geni rispettivamente responsabili della forma autosomico dominante (Nygaard e coll., 1990) e della forma (rara) autosomico recessiva di distonia sensibile alla levodopa codificano per due proteine enzimatiche (GTP-cicloidrolasi I e tirosina-idrossilasi) implicate nella trasmissione dopaminergica a livello dei gangli della base. Numerose mutazioni nella sequenza di questi geni sono state dimostrate in pazienti affetti da DRD.

Il gene DYT1 è responsabile di una forma di distonia primaria classica, caratterizzata da esordio in età infantile solitamente in un arto inferiore e tendenza alla generalizzazione senza coinvolgimento del distretto cranio-cervicale. Il gene è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 9 (nella regione 9q34) ed un'unica mutazione (delezione di 3 paia di basi) è stata riscontrata in tutti i pazienti in cui il locus responsabile era stato mappato sul cromosoma 9q. La delezione è responsabile di circa il 60% dei casi tipici (con fenotipo uguale a quello sopradescritto) e raramente di casi con distonia focale o segmentale, o con coinvolgimento del distretto cranio-cervicale. Sinora questa è l'unica mutazione riscontrata nell'ambito del gene, ma ovviamente il fatto che il 40% dei pazienti con fenotipo classico non presentino la mutazione suggerisce che altre mutazioni nello stesso gene oppure in geni vicini siano responsabili della malattia in questi individui. Il gene codifica per una proteina legante l'ATP, il cui ruolo nello sviluppo del fenotipo distonico non è ancora chiaro.

Il fenotipo DYT1 è presente con frequenza dieci volte più alta nella popolazione ebrea aschenazita dell'America settentrionale (Bressman e coll., 1989); infatti, la prevalenza della distonia tra gli ebrei originari dell'Europa dell'Est è stata stimata in 1/15.000 (Ziber e coll., 1984) mentre per i non ebrei la prevalenza è di circa 1/200.000 (Zeman e Dyken, 1967). La correlazione intrafamiliare per età d'esordio è molto bassa (Fletcher e coll., 1991). Si ritiene che nella popolazione ebrea aschenazita un singolo evento mutazionale avvenuto circa 350 anni fa sia stato trasmesso di generazione in generazione, cioè è stata supposta l'esistenza di un unico progenitore comune per tutti i pazienti di etnia ebrea aschenazita affetti da distonia primaria. Sia nelle famiglie ebree aschenazite, che in quelle gentili (Zeman e Dyken, 1967) la distonia viene ereditata con carattere autosomico dominante con bassa penetranza. In passato Eldridge (1970) aveva ipotizzato che la distonia fosse trasmessa con modalità autosomico recessiva; al contrario, gli studi condotti successivamente hanno permesso di accertare che la trasmissione avviene sempre con modalità autosomico dominante in tutte le etnie. Il fatto che una singola mutazione all'interno di un gene sia responsabile di una particolare forma di malattia in popolazioni differenti è abbastanza raro. Sebbene sia stato dimostrato che la mutazione sia insorta indipendentemente più di una volta nella storia, è possibile che essa non sia molto frequente, ma che possa essere trasmessa senza perdersi per molte generazioni successive; questo è favorito anche dalla scarsa "selezione" contro la mutazione: la bassa penetranza e la variabile espressività del gene mutato comportano la possibilità che soggetti portatori della mutazione non sviluppino mai segni della malattia oppure ne siano affetti in modo molto lieve, potendo quindi riprodursi e trasmettere a loro volta la mutazione ai propri figli. Gli studi di genetica di popolazioni sono molto interessanti per identificare quanto frequentemente la stessa mutazione sia insorta e come si sia trasmessa nelle diverse popolazioni.

Tabella 1. Distonia: loci genetici finora identificati

Nome Descrizione clinica Trasmissione Funzione Locus
DYT1 Distonia primaria di torsione (DPT) con esordio precoce ad un arto, spesso generalizzata. AD (30%) Codifica la proteina Torsina A. Mutazioni: delezione GAG 9q34
DYT2 Distonia autosomico recessiva della popolazione Gitana AR   Non mappato
DYT3 Distonia/Parkinsonismo legata al cromosoma X (Sindrome di Lubag): Distonia cranica e/o degli arti ad esordio giovane-adulto. Legata al cromosoma X   Xq 13.1
DYT4 Distonia laringea (famiglia australiana) AD   Non mappato
DYT5 Distonia responsiva alla levodopa (DRD) ad esordio infantile, associata a parkinsonismo AD (correlata al sesso) Codifica l'enzima GTP Cicloidrolasi 1. Mutazioni diverse 14q22.1
DYT6 DPT con fenotipo "misto" (per esordio, distribuzione e storia naturale).
Descritta in 2 famiglie mennonite.
AD (ridotta)   8p
DYT7 DPT esclusivamente focale ad esordio in età adulta. Descritta in una famiglia della Germania settentrionale AD (ridotta)   18p
DYT8 Coreoatetosi parossistica non chinesigenica (PNKD) AD   2q
DYT9 Coreoatetosi episodica con spasticità (CPD) AD   1p
DYT10 Distonia parossistica chinesigenica (PKD)     16
DYT11 Distonia mioclonica ad esordio infantile: distonia (soprattutto del collo e degli arti) e mioclono (soprattutto del collo, delle spalle e del viso) AD Codifica il recettore dopaminergico D2 11q23
DYT12 Distonia-parkinsonismo ad esordio rapido (ore o giorni) (RPD). AD (ridotta)   19q13
DYT13 DPT prevalentemente cervicobrachiale (occasionale interessamento di tronco, viso e generalizzazione); variabile età all'esordio. Descritta in una famiglia italiana. AD (ridotta)   1p36

Abbreviazioni: AD, trasmissione autosomica dominante; AR, trasmissione autosomica recessiva. Tra parentesi è indicata la penetranza.

In molte famiglie affette da distonia primaria, tutti i loci conosciuti sono stati esclusi, per cui è verosimile che alti geni non ancora identificati siano responsabili della malattia in queste famiglie.

I loci DYT2 e DYT3 sono responsabili rispettivamente di una forma di distonia autosomico recessiva della popolazione gitana (descritta in un solo lavoro e mai più confermata) e della sindrome di Lubag, che è una forma di distonia-parkinsonismo trasmessa con modalità recessiva legata al cromosoma X che colpisce gli abitanti dell'isola di Panay nelle Filippine.

Il locus DYT4 è responsabile di una forma di distonia generalizzata associata alla malattia di Wilson, descritta in alcune famiglie australiane.

Il locus DYT6, localizzato sul cromosoma 8 è responsabile di una forma di distonia primaria con fenotipo "misto" che è stata descritta in 2 famiglie mennonite.

Il locus DYT7 è localizzato sul braccio corto del cromosoma 18 e trasmesso con modalità autosomico dominante e penetranza ridotta. È responsabile di una forma di distonia esclusivamente focale (cranio-cervicale) ad esordio in età adulta.

Il locus DYT13 è stato recentemente mappato sul braccio corto del cromosoma 1 dal centro per i disturbi del movimento dell'Università Cattolica. Il locus è stato mappato in una vasta famiglia italiana proveniente dall'Umbria con 11 individui affetti da distonia primaria di torsione. Il fenotipo associato al locus DYT13 è caratterizzato da distonia ad esordio in età giovanile-adulta, prevalentemente nei distretti cranio-cervicale e arti superiori, e rara generalizzazione. Altre famiglie con fenotipo simile verranno studiate allo scopo di restringere le dimensioni della regione genetica identificata e quindi identificare il gene responsabile.

Enza Maria Valente

Pagina aggiornata il: 2 May 2001

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