Le distonie da farmaci

La più frequente causa di distonie secondarie è la assunzione di farmaci che bloccano i recettori della dopamina, tipicamente usati in gastroenterologia e soprattutto in psichiatria (neurolettici o antipsicotici). Tali distonie si verificano dopo che sia intercorso un tempo variabile tra l'assunzione di farmaci neurolettici, che hanno un'azione antidopaminergica. Le distonie acute compaiono nell'arco di poche ore o di alcuni giorni, mentre le distonie tardive si manifestano a distanza di mesi o anni dalla assunzione di tali farmaci, talora anche dopo la loro sospensione.

Va ricordato che i farmaci neurolettici sono utilizzati per il trattamento di alcuni disturbi mentali (in particolare, psicosi) e hanno un'azione calmante. Appartengono alla categoria dei neurolettici (e quindi possono produrre distonie secondarie) anche alcuni farmaci utilizzati per curare disturbi gastroenterici (in particolar modo la cisapride) o per facilitare la circolazione arteriosa (flunarizina, cinnarizina).

Le distonie acute

Le reazioni distoniche acute generalmente compaiono pochi giorni dopo l'inizio della assunzione dei farmaci neurolettici (il 90% entro i primi 3 giorni), dopo un aumento del dosaggio di tali farmaci, dopo la riduzione del dosaggio o la sospensione di farmaci anticolinergici somministrati insieme ai neurolettici, per trattare o prevenire le distonie.

Le distonie acute durano da pochi secondi a qualche ora e si verificano più frequentemente nel pomeriggio o di sera. Sono più frequenti nei soggetti giovani, nei maschi, nel caso di impiego di dosi elevate di neurolettici, soprattutto se somministrati per iniezione. Sono più spesso localizzate alla faccia, al collo ed alle parti superiori del corpo. Meno frequentemente sono interessati gli arti inferiori. Sono tipicamente molto fastidiose per il paziente e possono anche causare molta apprensione (soprattutto se il paziente ed i suoi familiari non sono stati preavvertiti della loro possibile comparsa e della loro natura). Nei casi più gravi, possono causare lussazione della mandibola o addirittura essere pericolose per la vita in caso di interessamento dei muscoli della laringe (pericolo di soffocamento). Tranne queste evenienze eccezionali, sono fenomeni privi di serie conseguenze mediche.

La diagnosi delle distonie acute è relativamente semplice quando è nota la recente assunzione di farmaci neurolettici. La presenza di distonie precedenti l'assunzione di tali farmaci, l'aggravamento dei sintomi in assenza di modificazioni della terapia in corso, la mancata risposta ai farmaci anticolinergici, o la presenza di segni neurologici focali suggerisce altre diagnosi. Le distonia acute sono spesso erroneamente diagnosticate come "comportamento psicogeno" o "isteria". In realtà, la distonia è causata molto raramente da fattori psicologici e va segnalato che i disturbi del movimento causati da fattori psicogeni sono molto rari nei pazienti che assumono farmaci neurolettici. Come i farmaci antidopaminergici possano indurre distonie acute rimane un mistero.

Farmaci anticolinergici (biperidene Akineton, benztropina, triesifenidile Artane, orfenadrina Disipal) o antistaminici (difenidramina Benadril) prevengono o curano in modo molto efficace la comparsa di distonie acute. La risposta clinica a questi farmaci conferma la diagnosi ed è risolutamente curativa. Una risposta clinica favorevole ad una iniezione intramuscolare o endovenosa di 25-50 mg di difenidramina o di 2 mg di biperidene è virtualmente diagnostica di distonia acuta. La medesima dose può essere ripetuta in caso di necessità. Il diazepam somministrato endovena (controllando il respiro) può essere una alternativa terapeutica ma il rischio di depressione respiratoria è alto. Il rischio di recidiva è alto se non è iniziato un trattamento stabile con anticolinergici, anche se si interrompe il trattamento con i farmaci antidopaminergici.

I pazienti cui sono somministrati farmaci antidopaminergici dovrebbero essere istruiti sulla possibile comparsa di tali effetti per evitare reazione di terrore e dovrebbero essere istruiti su come trattare tali possibili complicazioni. Tuttavia reazioni di panico insorgono anche in pazienti adeguatamente informati e possono minare la aderenza dei pazienti al trattamento.

Le reazioni distoniche acute insorgono in un'alta percentuale di pazienti esposti a farmaci neurolettici, anche a basse dosi, e non c'è modo di prevedere quali siano i pazienti che andranno incontro a questi effetti collaterali. Per tale motivo, molti medici preferiscono somministrare preventivamente farmaci anticolinergici nelle fasi iniziali della terapia. In seguito i farmaci anticolinergici andrebbero gradualmente sospesi, a meno che non siano indicati per altri motivi.

Esistono controindicazioni all'uso di anticolinergici:

1. L'uso degli anticolinergici può mascherare alcuni effetti extrapiramidali la cui comparsa può fornire indicazioni clinicamente utili (corretto dosaggio di neurolettici, futuro rischio di discinesie tardive).
2. Tali farmaci inducono effetti collaterali (tachicardia, midriasi, ritenzione urinaria, stipsi), che possono essere pericolosi in pazienti affetti da patologie cardiache, glaucoma, ipertrofia prostatica o ileo. Inoltre tali farmaci peggiorano le funzioni cognitive nei soggetti anziani.
3. I farmaci anticolinergici possono aggravare le discinesie tardive.
4. Sono farmaci di potenziale abuso, in quanto inducono effetti euforizzanti.
5. È pericoloso consegnare tali farmaci nelle mani di pazienti a rischio di suicidio, in quanto in caso di intossicazione acuta sono pericolosi per la vita.

I farmaci antipsicotici di seconda generazione (clozapina, risperidone, olanzapina, sertindolo, quetiapina, ziprasidone) causano molti meno effetti extrapiramidali degli antipsicotici tradizionali (aloperidolo, Haldol, Serenase, clorpromazina Largactil, Prozin, tioridazina Melleril, clotiapina Entumin, pimozide Orap, flufenazina decanoato Moditen).

Le distonie tardive

La distonia tardiva è un effetto collaterale tardivo, potenzialmente irreversibile, indotto dall'uso prolungato di farmaci antidopaminergici. Spesso la distonia tardiva è stata considerata una variante di discinesia tardiva, ovvero di un vasto gruppo di movimenti involontari di tipo anche non distonico che si instaura in pazienti sottoposti a lungo a farmaci antidopaminergici. Tuttavia, alcuni autori ritengono che la distonia tardive sia distinta dalla discinesia tardiva in quanto epidemiologia, fattori di rischio, patofisiologia, evoluzione, esiti e risposta alla terapia sono differenti. Nell'ambito dei disturbi del movimento tardivi, secondari ad uso prolungato di neurolettici, le distonie tardive sono spesso le forme più gravi e quelle più difficili da curare.

Fattori di rischio

Età avanzata, sesso femminile, diagnosi psichiatrica di disturbo dell'umore, concomitante patologia neurologica, diabete mellito, abuso di alcool, comparsa precoce di effetti extrapiramidali nel corso della terapia con neurolettici.

Prevalenza

Variabile nei differenti studi dall'1-2% ad oltre il 20 % dei pazienti trattati con neurolettici. Nella popolazione di pazienti di oltre 60 anni di età esposti a farmaci neurolettici la prevalenza può raggiungere il 50%.

Semeiologia

La distonia tardiva può presentarsi sotto diverse forme cliniche: torcicollo spasmodico, blefarospasmo (contrazione intermittente o prolungata dei muscoli perioculari), sindrome di Pisa (contrazione dei muscoli della colonna vertebrale con deviazione laterale dell'asse della colonna, proprio come la torre di Pisa), crisi oculogire, rotazione della pelvi, cammino a dromedario o propulsivo, disfonia spasmodica, distonia della lingua, distonia oromandibolare, bruxismo diurno, mioclono tardivo.

Criteri diagnostici

• Presenza di movimenti o posture distoniche
• Comparsa di tali movimenti o posture durante il trattamento con farmaci antidopaminergici o entro due mesi dalla loro sospensione
• Esclusione di altre cause di distonia secondaria
• Assenza di storia familiare di distonia

Nessuna specifica lesione neurologica è stata associata alla comparsa di distonia tardiva.

Gestione clinica

Dovrebbe essere individualizzata in relazione alle caratteristiche cliniche del caso specifico. La corretta valutazione del disturbo è la fase iniziale del trattamento. Ripetuti esami neurologici, in diverse fasi della malattia psichiatrica ed in diversi contesti, dovrebbero essere eseguiti per un esauriente accertamento delle caratteristiche cliniche del disturbo. Per la diagnosi dovrebbero essere usati criteri diagnostici operazionali e per valutare l'intensità della sintomatologia dovrebbero essere impiegate specifiche scale di valutazione.

Prevenzione

Non c'è alcuna terapia definita per la distonia tardiva. La distonia tardiva scompare spontaneamente ancor più raramente della discinesia tardiva. Alcune terapie possono migliorare la distonia tardive, tuttavia molti pazienti non ricevono adeguato beneficio da alcuna terapia disponibile. Pertanto la prevenzione di questo disturbo è essenziale.

Deve essere sempre attentamente valutata la necessità di iniziare o continuare interventi terapeutici con farmaci dopamino-antagonisti. In caso di indicazione all'impiego di questi farmaci, la dose minima efficace dovrebbe essere utilizzata. Purtroppo numerosi studi hanno evidenziato che l'impiego saltuario di farmaci neurolettici – limitato alle fasi acute del disturbo psichiatrico – non è raccomandabile nella maggior parte dei pazienti perché aumenta in modo inaccettabile il rischio di ricadute psichiatriche e non diminuisce il rischio di comparsa di disturbi tardivi del movimento. Più ragionevole si è dimostrato l'impiego prolungato di farmaci neurolettici a dosaggi relativamente bassi, anche se è apparso chiaro che la riduzione eccessiva del dosaggio è associata ad un aumento del rischio di aggravamento del disturbo psichiatrico.

La distonia tardiva può essere molto grave fino al punto di divenire invalidante, tuttavia i pazienti possono richiede il trattamento con farmaci neurolettici per il loro disturbo psichiatrico che è ancor più grave. Difficili scelte terapeutiche si pongono nei casi di pazienti con severi disturbi tardivi del movimento che chiaramente beneficiano del trattamento con farmaci neurolettici.

Terapia

Clozapina (Leponex)
La clozapina esercita una forte attività antipsicotica ed è più efficace del trattamento neurolettico tradizionale nella schizofrenia resistente. Fino ad oggi, la clozapina è l'unico farmaco neurolettico che ha dimostrato di avere un rischio minimo o nullo di disturbi tardivi del movimento. Non induce praticamente mai distonie acute. In pazienti affetti da disturbi tardivi del movimento la terapia con clozapina determina la scomparsa di tali movimenti nel 50% dei casi, soprattutto nei casi di distonia tardiva.
Probabilmente la clozapina è la migliore opzione terapeutica per quei pazienti con distonia e disturbi psicotici, che necessitano sia di terapia neurologica che psichiatrica. Gli effetti collaterali di questo farmaco (diminuzione del numero dei globuli bianchi, crisi epilettiche, ecc.) devono essere seguiti da un medico competente.

Risperidone (Risperdal)
Questo farmaco è efficace almeno quanto l'aloperidolo nella terapia dei disturbi psicotici, tuttavia induce molti minori effetti extrapiramidali a dosi moderate (2-8 mg/die). Per tale motivo si ritiene che il risperidone abbia un minor rischio di indurre disturbi tardivi del movimento rispetto ai neurolettici tradizionali. L'efficacia di risperidone nel trattamento di disturbi tardivi del movimento è ancora incerta. Può essere una valida alternativa terapeutica per quei pazienti con disturbi tardivi del movimento che necessitano della prosecuzione del trattamento neurolettico e che non possono essere trattati con clozapina.

Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina (Seroquel), Sertindolo (Serdolect), Ziprasidone
Considerazioni analoghe a quelle del risperidone possono essere fatte per questi composti, che si caratterizzano per un rischio extrapiramidale ancora più basso rispetto al risperidone.
Tuttavia, trattandosi di composti di recente introduzione, mancano ancora studi di lungo periodo in grado di evidenziare tutte le caratteristiche vantaggiose o svantaggiose di questi composti. Il sertindolo è stato momentaneamente sospeso dal commercio per il sospetto di gravi effetti collaterali cardiologici. Lo ziprasidone non è ancora disponibile sul mercato italiano.

Farmaci anticolinergici: biperidene (Akineton), triesifenidile (Artane), orfenadrina (Disipal)
Possono essere efficaci in alcuni casi di distonie tardive. Tuttavia questi farmaci possono indurre seri effetti collaterali, soprattutto nei pazienti anziani.

Benzodiazepine: diazepam (Valium, Ansiolin), lorazepam (Tavor), clonazepam (Rivotril)
Questi farmaci sono stati impiegati con parziale successo nel trattamento di alcune discinesie tardive. Il grado di miglioramento è però spesso insufficiente. Inducono sedazione e comportano lo sviluppo di tolleranza (perdita dell'effetto terapeutico con il prolungarsi del trattamento) e dipendenza (necessità di continuare la assunzione del farmaco per evitare la comparsa di sindrome di astinenza). Il clonazepam ha dimostrato una moderata efficacia nella cura delle distonie tardive, soprattutto delle forme miocloniche.

Tetrabenazina (Nitoman)
Questo farmaco, non disponibile in Italia, svuota le terminazioni presinaptiche delle monoamine e blocca i recettori dopaminergici post-sinaptici. Ha dimostrato una moderata efficacia delle discinesie tardive, incluse le distonie tardive. I suoi effetti collaterali più frequenti sono sonnolenza, sintomi simili a quelli del morbo di Parkinson, depressione, insonnia, ansia, acatisia.

Reserpina
Può essere una alternativa se la tetrabenazina non funziona o non è disponibile. Il dosaggio del farmaco deve essere incrementato gradualmente fino ad ottenere un miglioramento clinico o alla comparsa di inaccettabili effetti collaterali, i più frequenti dei quali sono apatia, depressione, ipotensione, congestione nasale, diarrea, incubi notturni.

Tossina botulinica
Iniezioni locali nei muscoli compromessi di tossina botulinica sono molto efficaci nel trattamento delle distonie focali, comprese quelle tardive. La tossina blocca il rilascio della acetilcolina nelle terminazioni presinaptiche. L'effetto terapeutico dura dai 2 ai 6 mesi. L'efficacia di questa terapia è tanto maggiore quanto più precocemente essa è iniziata, probabilmente perché poi si sviluppano contratture secondarie contro le quali c'è poco da fare. L'effetto collaterale più frequente - generalmente lieve e transitorio - è l'eccessiva debolezza dei muscoli iniettati, quando il dosaggio è eccessivo. Circa il 15% dei pazienti diventano resistenti al trattamento perché sviluppano anticorpi che neutralizzano la tossina. In tali casi è possibile cambiare il sierotipo di tossina. Nei pazienti affetti da distonia tardiva che necessitano di continuo trattamento neurolettico, la tossina botulinica può essere indicata se i farmaci neurolettici atipici non sono disponibili o non migliorano la distonia.

Elettroshock
Sono stati descritti casi sia di miglioramento che di peggioramento di distonia tardiva in pazienti sottoposti ad elettroshock. L'effetto dell'elettroshock sulla distonia tardiva non è ancora chiaro, tuttavia questa terapia può essere presa in considerazione quando la clozapina o gli altri neurolettici atipici non migliorano la distonia e quando è necessario continuare un trattamento della patologia psichiatrica primaria.

Vitamina E
La maggior parte degli studi (ma non tutti) ha evidenziato un effetto benefico della vitamina E sulle discinesie tardive, forse in virtù della azione protettiva antiossidante di questa vitamina. Questi studi non hanno differenziato le discinesie tardive dalle distonie tardive. La specifica rilevanza di questi risultati per il trattamento delle distonie tardive, rimane incerto. La terapia con vitamina E ha pochi effetti collaterali.

ELENCO DEI PRINCIPALI FARMACI CHE POSSONO CAUSARE DISTONIA TARDIVA

La lista non è completa. Non sono stati riportati tutti i nomi commerciali dei farmaci. In particolare va sottolineato che possono indurre disturbi tardivi del movimento tutti i farmaci per i quali è riportata un'azione di blocco dei recettori post-sinaptici dopaminergici e tutti i farmaci indicati per il trattamento della schizofrenia e di altri disturbi psicotici.

I nuovi antipsicotici, cosiddetti atipici, Risperidone (Risperdal, Belivon), Olanzapina (Zyprexa), Quetiapina (Seroquel), Sertindolo (Serdolect), Ziprasidone presentano anch'essi, ma in forma molto ridotta, un rischio di distonie tardive. La clozapina (Leponex) è l'unico farmaco indicato nel trattamento dei disturbi psicotici pressocchè esente da tale rischio.

Michele Raja
Azienda ospedaliera Santo Spirito, Roma