Terapia delle Distonie Focali
L'esperienza di Firenze

Dal Luglio 1986 al Marzo 2001, il nostro gruppo di studio ha trattato 924 soggetti con iniezioni locali di tossina botulinica per diverse indicazioni. 789 di questi soggetti sono tuttora seguiti nell' ambulatorio Tossina Botulinica della Piastra dei Servizi di Careggi. Il drop out di 135 soggetti comprende casi persi al follow-up (10%),soggetti deceduti (8%), casi passati ad altri centri (20%), casi insoddisfatti (10%) e casi guariti ( 52%). I trattamenti sono stati tutti eseguiti nel Policlinico di Careggi: nel reparto di degenza e nell'Ambulatorio della Clinica Oculistica, nell'Ambulatorio e nel Reparto di Degenza della Clinica Neurologica e nell'Ambulatorio Tossina Botulinica della Piastra dei Servizi di Careggi.
I casi trattati per distonia sono stati 401 (52 %) e sono suddivisi per gruppi diagnostici come è illustrato nella Tab. I.

TAB. I

I casi trattati per spasticità dell'adulto sono stati 114 (14%) : l'arto inferiore è stato trattato in 85 di essi, l'arto superiore in 70. 29 di questi sono i casi di paralisi cerebrali infantili.
232 soggetti affetti patologia oftalmologica e neurooftalmologica diversa dal blefarospasmo sono stati trattati con TB (29%) come è illustrato nella Tab. II:

TAB. II

Alcune affezioni del sistema nervoso autonomo ,la patologia dello sfintere anale e i tic sono stati affrontati in ambulatorio con l'impiego della tossina botulinica: iperidrosi (12 casi), ragade anale (22 casi), stipsi (2),scialorrea (4),tics (2) .
La FIG 1 mostra la ripartizione della casistica trattata con TB secondo i diversi usi.

FIG. 1

I farmaci utilizzati sono stati Oculinum fornito dallo Smith-Kettwell-Eye Research Institute di San Francisco (USA), dal 1986 al 1990, Botox - batch 79-11 dal 1990 al 2000, Dysport dal 1996 a oggi, Botox - new batch dal 2000 a oggi.
Abbiamo rivisto tutta la casistica delle distonie focali e dell'emispasmo faciale per studiare il rapporto dose / risposta di Botox e Dysport e la dose con equivalente risposta per i due farmaci nei diversi gruppi diagnostici.
Su 134 casi di emispasmo faciale presi in cura 105 sono ancora seguiti e vi è stato un drop-out di 29 casi. Negli ultimi tre anni , in questi soggetti sono stati eseguiti 1594 trattamenti e le dosi utilizzate per ottenere la remissione dell'emispasmo sono andate per Botox (che è stato usato in 1504 sedute) da 2.5 U a 45,6 Unità con media 20.2 U. Dysport è stato usato in 90 sedute e ha dato la remissione dei sintomi con dosi variabili da 20 a 160 U con media 102.8 .In ogni seduta il dosaggio è calcolato in base al dosaggio precedente e all'entità della risposta. Viene variato in più o in meno fino ad ottenere il dosaggio ottimale per ogni soggetto. In qualche caso si nota una resistenza secondaria oppure il soggetto desidera tentare un farmaco non usato in precedenza e allora si cambia tossina . In tre anni ciascun paziente è stato trattato in media 11,9 volte. Nell'emispasmo faciale il rapporto di efficacia Botox/Dysport risulta pari a 0,96 con reciproco 5 (Tab III).

TAB. III

Per blefarospasmo essenziale, negli ultimi 3 anni, abbiamo trattato 120 soggetti e 100 di questi sono ancora in trattamento presso di noi. 1188 trattamenti sono stati eseguiti in tali soggetti,con media di 9,9 trattamenti per paziente. 999 trattamenti sono stati fatti con Botox e 229 con Dysport. La dose utilizzata variava fra 12,5 e 80 U Botox, con media 40 U Botox e fra 50 e 260 U Dysport con media 160. L'equivalenza di efficacia Botox/Dysport risulta 0,258 con reciproco 3,87 (Tab.IV)

TAB. IV

Per sindrome di Meige (spasmo dei muscoli mimici dell'intera faccia e di alcuni masticatori) sono stati trattati 24 soggetti e 20 di essi sono seguiti tuttora. Sono stati eseguiti 212 trattamenti per s. di Meige con media di 8,8 trattamenti per paziente. 170 trattamenti sono stati eseguiti con Botox con dosi variabili da un minimo di 50 a un massimo di 100 U Botox con media 70 U Botox; 42 trattamenti sono stati eseguiti con Dysport con dosi variabili fra 180 e 330 U Dysport con media 255 U Dysport. L'equivalenza Botox Dysport risulta 0,286 in questi casi, con reciproco 3,87 (Tab V).

TAB. V

67 soggetti sono stati trattati per distonia cervicale e 41 di essi sono ancora seguiti.
Su tali soggetti sono stati eseguiti 362 trattamenti. 241 trattamenti sono stati eseguiti con Botox con dosi che variavano da 25 a 350U Botox con media 155 U Botox ; 121 soggetti sono stati trattati con Dysport con dosi variabili da 250 a 700 U Dysport e media di 397 U Dysport. L'equivalenza di dose Botox /Dysport risultava 0,39 con reciproco 2,56. (Tab. VI)

TAB. VI

La spasticità per cause diverse (ictus,trauma, tumore,sclerosi multipla ecc.) è stata trattata con TB in 114 pazienti, tutti ancora curati da noi. In ciascun paziente sono stati eseguiti in media 2,47 trattamenti.
I trattamenti con Botox sono stati 159,con dose minima 100 U Botox e dose massima 450 U Botox; media 266 U Botox. I trattamenti con Dysport sono stati 123 con dose minima 600 e dose massima 1400; media 1060 U. L'equivalenza Botox/Dysport era 0,251 con reciproco 3,98 ( Tab. VII).

TAB. VII

Abbiamo rivisto inoltre le risposte ai trattamenti per blefarospasmo eseguiti in modo retrospettivo dal 1986 a oggi e abbiamo raccolto i dati relativi a 5000 trattamenti con Oculinun/Botox e a 1000 trattamenti con Dysport costruendo in base a questi dati le curve di sopravvivenza di Kaplan Meyer. Un trattamento era considerato scaduto di effetto ai fini della curva quando lo spasmo, che inizialmente era passato dal livello 4 o 3 della scala di F.M. al livello 2 o 1 , tornava al livello 3.

FIG. 2

FIG. 3

FIG. 4

Le curve non sono esattamente sovrapponibili , con maggior durata di effetto in Dysport.
L'esperienza mostra che questo si associa con più frequenti e duraturi effetti collaterali locali.
La distonia cervicale trattata con TB è stata studiata con il medesimo metodo . Su 2000 trattamenti per distonia cervicale si è considerato che un trattamento fosse scaduto ai fini della curva di sopravvivenza quando nella scala di Tsui (Tab VIII) si osservava un peggioramento del punteggio di almeno 4 punti (FIG.5).

TAB. VIII

FIG. 5

Questo studio dimostra una diversa sensibilità dei vari muscoli alle due neurotossine del commercio . I grossi muscoli rispondono meglio al Dysport rispetto ai piccoli che rispondono meglio al Botox: l'equivalenza di dose botox Dysport varia da distretto a distretto e da tipo di muscolo a tipo di muscolo.
Dysport presenta un rapporto favorevole per i muscoli assiali e degli arti e un rapporto sfavorevole per i muscoli mimici: Dysport ha più rapida insorgenza di azione,più rapido raggiungimento dell'acme di azione, maggiore incidenza di effetti collaterali e maggiore diffusibilità a parità di diluizione.Botox a noi sembra più maneggevole rispetto al Dysport pur con sofferenze individuali di sensibilità da soggetto a soggetto.
Il problema della resistenza clinica alla TB esiste, sebbene insorga molto raramente: si tratta di pazienti secondariamente non sensibili. Ne abbiamo incontrati 5 con blefarospasmo, 7 con distonia cervicale,1 con emispasmo e 2 con strabismo (Tab. IX).

TAB. IX

La tossina botulinica di siero tipo B è in commercio da 1 anno in USA e sta per essere introdotta anche in Italia. Potrebbe risolvere il problema delle resistenze perché gli anticorpi antitossina botulinica A non inattivano la tossina botulinica B
Le Tabelle X e XI mostrano una sintesi delle caratteristiche del farmaco.

TAB. X

TAB. XI

La durata di azione del Myobloc è risultata superiore rispetto a quella delle tossine di sierotipo A (durata media 11 settimane; alla curva di Kaplan Meyer si è osservata caduta dell'effetto 114-120 giorni dopo l'inoculo in una casistica di distonia cervicale resistente alla tossina A (Brin ,1999) e in una casistica di distonia cervicale sensibile alla tossina A (Brashear 1999).
La predicibilità dell'effetto terapeutico sembra migliore in Myobloc rispetto alle tossine di tipo A.
La tollerabilità sembra sufficientemente buona con effetti collaterali locali transitori:
secchezza della bocca (34%), disfagia (25%), dolore in sede di inoculo (15%), cefalea (9%), rara ipostenia cervicale.. La secchezza appare come effetto nuovo rispetto a quelli già noti per la tossina A. Sembra indicare una particolare efficacia di Myobloc sulle sinapsi acetilcoliniche degli effettori del sistema parasimpatico che potrebbe essere sfruttata nella terapia dell'iperidrosi e della scialorrea.

TAB. XII

La terapia delle distonie focali si vale anche di farmaci sistemici. Noi abbiamo studiato nei nostri pazienti, gli effetti di 4 farmaci antidistonici somministrati per via generale: Mexiletina,Gabapentina, Trazodone e Ciproeptadina (Tab. XII). I risultati , riportati nelle Tabelle XIII e XIV sono stati moderatamente buoni con Mexiletina e Ciproeptadina.

TAB. XIII

TAB. XIV

Concludendo: la terapia delle distonie focali si basa oggi principalmente sull'impiego locale di tossina botulinica e l'entrata in commercio della prossima neurotossina, di sierotipo B, aumenterà la probabilità di trattare con efficacia i malati.Anche i farmaci antidistonici somministrati per via generale hanno un'utilità sia se somministrati da soli sia se associati al trattamento locale con tossina botulinica.
La nostra esperienza nel calcolo delle equivalenze di dose mostra che esiste variabilità di risposta ai preparati in relazione al distretto muscolare scelto per la terapia. La tossina B nelle mani degli autori anglosassoni che hanno potuto disporne si è dimostrata costante e predicibile come efficacia e questo dovrebbe facilitare il compito del medico nel calcolo delle dosi da somministrare.